国产PD-1抗癌药的好日子到头了？

编者按：本文来自微信公众号“放大灯”（ID:guokr233），作者：陈仓，编辑：一萌，36氪经授权发布。

从最高18万元的治疗年费，到最低不超1万元，如此巨幅降价，国产PD-1抗癌药只用了805天。

国家药品集采的“灵魂砍价”和国家医保，让我们又一次见证历史，也令业界惊呼“国产创新药内卷”……这个造福患者的产业，内部厮杀何以如此惨烈？漩涡般的PD-1市场到底发生了什么？高成本高风险的创新药研发还有没有出路？

从3月1日起，新版国家医保药品目录正式启用。此前悉数入围医保目录的国产抗癌药物PD-1抑制剂开始执行新的价格标准，价格纷纷出现70%~80%的雪崩式降幅；价格战之余，国产PD-1要么讲起“出海”故事，要么开始对跨国药企授权……

放大灯团队据公开资料整理[1][2]注：PD-1进入集采前的治疗年费包含赠药方案

面对激烈竞争，国产PD-1药企不得不“以降价求生存”，但对类型众多的癌症来说，还是要对症下药，便宜也不能随便用。

事实上，国产PD-1一直在争取获批更多适应证。

2020年7月登陆科创板，彼时君实仅有一款产品上市——原研药PD-1特瑞普利单抗（拓益），且特瑞普利单抗只有黑色素瘤一款适应证。

当时，国内PD-1市场的竞争格局是：国外厂商的PD-1——默沙东的帕博利珠单抗（可瑞达，K药）和百时美施贵宝的纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）都有肺癌、胃癌、食管癌等大适应证获批。四家国产PD-1则相形见绌，获批的都是小适应证。

一个Tip：何为大适应证、小适应证？中国癌症疾病谱的前四大实体瘤为肺癌、胃癌、肝癌、食管癌。这四种癌症占到PD-1适用人群的88%，为大适应证。其余癌症（如胆道癌、鼻咽癌、膀胱癌等）患者相对较少，为小适应证[1]。

放大灯团队（ID：guokr233）曾撰文指出，君实需为特瑞普利申请更多适应证，才能为市值带来更多上升空间。对其他厂商来说，也是如此（详见放大灯团队往期推送《一款抗癌药和千亿市值神话》）。

距离君实挂牌科创板已过去近8个月，厂商们申请适应证的进展如何？

恒瑞医药的卡瑞利珠单抗先后拿下晚期肝细胞癌、非鳞非小细胞肺癌、食管鳞癌等三个大适应证；百济神州和信达生物亦在大适应证上有所斩获，君实则还是两个小适应证。

除了奋力覆盖更多的大适应证，国产PD-1还在向一线治疗和联合用药进发。西南证券预计，与其他药物联用的效果优于单药，因此，与化疗药物、靶向药物的联合用药、将成为PD-1临床应用的主流场景[2]。

如果你对PD-1的原理感兴趣，可以参看放大灯的另一篇文章《人类找到癌症的解药了吗？》。

此前售价高达十余万的PD-1产品，医保报销后，价格最低的卡瑞利珠单抗，患者个人一年仅需支付0.9万至1.5万。

研发成本高至数亿、入保价格又如此之低，药企怎么活？

尽管百济神州和君实都曾表示，入围集采利大于弊，能够应对低价带来的冲击[3]。但入围集采后，两家企业都选择了出售其PD-1权益。

君实出海的举动，与其此前的公开表态有所出入。

进入医保目录时，君实CEO李宁就称，要收回研发的10亿元投资，要靠长期的收入。比如进军海外市场、开展联合用药等。李宁还表示，特瑞普利单抗用于鼻咽癌的治疗已获得FDA突破性疗法认定。“如果在美国获批的话，就可以收获海外市场的钱。”[6]

但这一说法恐怕过于乐观。

国际癌症研究机构IARC的数据显示，在2020年美国新增癌症患者中，患者数目最多的前三大癌肿是乳腺癌、肺癌和前列腺癌。鼻咽癌（Nasopharynx）患者新增1898人，仅占总新增病例的0.08%[7]。

数据来源 | IARC

因此，与乳腺癌、肺癌等大癌肿相比，鼻咽癌的市场前景并不广阔。

更重要的是，要撬动K药、O药等PD-1在美国市场的强势地位，绝非易事。

2020年，K药和O药分别在全球实现了143.8亿美元（约合931.54亿人民币）和69.92亿美元（约合453.31亿人民币）的销量，稳居PD-1行业销量前二。

在2021年2月份的财报会议上，百时美施贵宝（O药厂商）的首席商务官克里斯托弗·伯纳（Christopher Boerner）就表示，强大的肿瘤数据库和已有的优势地位给了他们信心。在美国市场上，百时美施贵宝暂时还看不到来自新玩家的威胁[8]。

不同于恒瑞医药，其他国产PD-1厂商均为创新药企。总结这些企业的财报可以发现，它们面临的现状是：上市产品不多、PD-1销售额在其营收中占重要地位、业绩持续亏损。

在这样的情况下，出售产品权益，换取相当于中国市场数年销售额的一笔资金，或许才是更理智的选择。

在刚刚过去的3月1日，君实生物甚至还宣布，将特瑞普利单抗在中国大陆地区非核心市场的推广权，以及后续获批上市的尿路上皮癌适应证的全国独家推广权授予阿斯利康（AstraZeneca）[11]。

阿斯利康拥有强大的销售推广体系，君实或许正是看上了这一点。但双方并未披露此次协议的成交金额。

对大适应证的覆盖不及O药和K药，是目前国内厂商们的一个显著缺陷。但随着适应证的不断获批，再加之进入医保后价格友好，这一局面有望得到改善。

即便没进入医保，研发实力更强的跨国药企也没闲着。K药和O药虽未入围集采，但也都在积极拓展其中国市场适应证。目前，K药和O药在中国都在开展尿路上皮癌、子宫内膜癌、前列腺癌等多种适应证的临床试验。

国产PD-1创新药企们面临的另一重挤压，来自它们的中国同行。

根据西南证券的统计，国内PD-1单抗总体市场规模有望达到305亿元。目前，中国企业参与研发的PD-1项目多达85个，占到全球此类研究数量的一半。未来两到三年，国内获批上市的PD-1单抗将达到15个。已有产品上市的6家企业，其大适应证将在2022年之前集中获批[2]。

还有药企放弃原研，直接做生物类似药。如2021年2月25日，绿叶制药就公告，其纳武利尤单抗注射液LY01015（O药生物类似药）获国家药监局药品评审中心（CDE）正式受理。

事实上，面对战况激烈的PD-1市场，已有选手直接选择放弃。

2021年3月5日，百奥泰生物宣布，终止研发其PD-1产品BAT1306。百奥泰给出的理由是：全球和国内的 PD-1 单抗的研发赛道已经变得拥挤，繁多的研发竞品也加剧了对 CRO 公司的竞争，使得开发成本进一步加剧[12]。

全球市场上，PD-1行业最近也不平静。

2020年12月和2021年3月，由于临床试验没有到达预期终点，O药和K药先后向FDA申请撤回对小细胞肺癌适应证的治疗指示。

今年3月4日，在北京举办的2021“声音·责任”医药卫生界人大代表政协委员座谈会上，恒瑞医药董事长孙飘扬就表示，我国医药创新存在过度重复的问题。

他批评说，PD-1行业是最典型的、重复最多的例子。因为涉及适应证最广，市场也最急需，企业积极性很高，加上资本的推波助澜，PD-1的泡沫炒得很高[13]。

恒瑞医药是国内最大创新药公司，老板如此表态未免有点“运动员做裁判”的味道。但蛋糕就那么大，竞品却来越多的国产PD-1行业，出路在哪？

PD-1原研成本极高，从立项到如今，恒瑞的卡瑞利珠单抗研发成本累计已超12亿[14]，君实则超过了10亿[6]。如果没有其它药支撑现金流，实力不足的原研药公司很容易创业未半，中道崩殂。

原研药不是华山一条道，国内药企需要多一条腿走路。从过往案例来看，biotech类创新药企如果产品管线不多、自我造血能力不强，它们的选择大致有以下几类：

像百济神州、君实那样，可以选择将产品在部分国家和地区的权益转让出去，换取一笔巨额现金。在这一过程中，双方的交易既可以一次买断，也可以签署里程碑条款（Milestone Payments）——每当研发达成某项里程碑事件时，兑付一部分费用。

创新药企也可以直接与巨头联合推广新产品。新冠疫情期间，研发出mRNA疫苗的BioNtech与辉瑞（Pfizer）的合作就属此类。

也有一些尚处临床阶段的企业，会直接卖身大公司。2020年3月，创立还不到五年的Forty Seven就以49亿美元卖身吉利德（Gilead）。通过这笔交易，吉利德获得了Forty Seven在研的单克隆抗体magrolimab，强化了其在免疫肿瘤领域的研发产品组合[15]。

通过代理，引入国外新药（license-in），也成为一些创新药企拓展管线的重要方式。

如再鼎医药先后自Tesaro、Novocure等公司引进过治疗卵巢癌的药品则乐和治疗胶质母细胞瘤的产品Optune。其目标就是通过引进某适应证下的首创新药或最佳药物，以期获取未来的收益。

百济神州也先后引进过EUSA Pharma、Assembly Biosciences等企业的新药，这些药品覆盖了多中心卡斯特曼（Castleman）病、慢性乙肝等多种疾病。但目前，百济神州仍处在巨额亏损之中。2020年年报显示，百济神州全年总营收近3.09亿美元，亏损16亿美元，其亏损较上一年同比扩大68.42%。

那么中国80多个PD-1项目和背后的公司，又分别会走上怎样的道路呢？

又或者，前方根本没有什么道路可言。

*实习生二木木阿、钱钱对本文亦有贡献

References：

[1]向雪.百济神州PD-1价格出炉，年治疗费用最低10.69万元.亿欧网.2020.3.2

https://www.iyiou.com/news/20200302124359

[2]E药经理人:年费跌破万元，国产PD-1公布医保价，恒瑞适应证最多，君实黑色素瘤独秀。这款40万美元一年的药何时能进医保？2021.3.1

https://mp.weixin.qq.com/s/djIT9Qr_82wCll4dJSrZtA

[3] 国信证券经济研究所：PD-1的天王山之战：泛肿瘤市场最大药

http://pg.jrj.com.cn/acc/Res/CN_RES/INDUS/2019/6/3/af0afc8f-0f0a-4a26-805a-633b5ade3707.pdf

[4] 西南证券：PD-1单抗百亿市场逐步兑现，群雄逐鹿花落谁家？

https://mp.weixin.qq.com/s/yDbFU9_6F7GV4WPv7SscwQ

[5] 王礼钧.解药|百济神州转让PD-1部分海外权益 能否遏止亏损.财新网.2021.1.13

https://www.caixin.com/2021-01-13/101650212.html

[6] 百济神州公告：与诺华达成合作以开发和商业化抗PD-1抗体百泽安（替雷利珠单抗）

http://stock.finance.qq.com/hk/gsgg.php?ID=HKEX-EPS-20210112-9580883#

[7] 上海君实生物医药科技股份有限公司 关于与 Coherus 签署许可与商业化协议的公告

https://staticpacific.blob.core.windows.net/press-releases-attachments/1279966/688180_20210202_1.pdf

[8] 孙爱民.医保谈判专家为啥这么刚？药企负责人揭秘讨价还价.活粒.2020.12.29

https://mp.weixin.qq.com/s/KHysL7Lb6vmYqhqVdTm-zQ

[9] World Wealth Organization: International Agency for Research on cancer

https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/840-united-states-of-america-fact-sheets.pdf

[10] Seeking galpha: Bristol-Myers Squibb Co (BMY) CEO Giovanni Caforio on Q4 2020 Results - Earnings Call Transcript. 2021.2.4

https://seekingalpha.com/article/4403600-bristol-myers-squibb-co-bmy-ceo-giovanni-caforio-on-q4-2020-results-earnings-call-transcript

[11] 上海君实生物医药科技股份有限公司 2020 年度业绩快报公告

https://staticpacific.blob.core.windows.net/press-releases-attachments/1284726/688180_20210227_1.pdf

[12] 信达生物制药：达伯舒（信迪利单抗注射液）于2020年第四季度销售最新消息

http://stock.finance.qq.com/hk/gsgg.php?ID=HKEX-EPS-20210129-9603691

[13] 上海君实生物医药科技股份有限公司 自愿披露关于与阿斯利康制药签署独家推广协议的公告

https://staticpacific.blob.core.windows.net/press-releases-attachments/1284920/688180_20210301_1.pdf

[14] 百奥泰生物制药股份有限公司 关于终止BAT8003及BAT1306临床试验的公告

https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202103041468677726_1.pdf?1614901385000.pdf

[15] E药经理人：声音·责任丨孙飘扬辣评PD-1赛道扎堆，创新药价值体系如何建立？更有代表建议，国谈可柔性带量！2021.3.4

https://mp.weixin.qq.com/s/Sph5lef6oitfNIx9XLRIjQ

[16] 江苏恒瑞医药股份有限公司 关于注射用卡瑞利珠单抗开发进展的公告

http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?plate=sse&orgId=gssh0600276&stockCode=600276&announcementId=1208735692&announcementTime=2020-11-13

[17] 吉利德科学：吉利德科学49亿美元收购Forty Seven

https://mp.weixin.qq.com/s/kiNghIFKH8QKsI0mfPLJGw