“广谱拒糖”：口服不吸收聚合物药，从源头肠道安全控糖

糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢疾病，目前仍没有完全治愈的方法，因此患者通常需要终身带病生存。长期的高血糖会逐渐摧毁人体的大血管、微血管、周围神经，损伤心、脑、肾、眼和足等重要器官，因此血糖控制是糖尿病药物治疗的核心目标之一。

目前，国内市场上阿卡波糖（Acarbose）是销量最好的口服降糖药之一。阿卡波糖是α-葡萄糖苷酶抑制剂，通过减少二糖和多糖的消化吸收进而抑制进餐后血糖的升高。然而，随着饮食偏好的转变，含大量单糖的加工食品饮料和西餐逐渐占据了一部分中国人尤其是青少年儿童的餐桌，而阿卡波糖对单糖无效。

鉴于此，上海交通大学张诗宜团队等人研发了一种口服不吸收聚合物纳米制剂，该制剂能够抑制包含单糖在内的多种糖类物质的吸收。

该成果近日发表于顶级期刊《Science Advances》，题为“Orally administered saccharide-sequestering nanocomplex to manage carbohydrate metabolism disorders”，有望帮助糖尿病患者、糖尿病前期甚至健康人群，以安全的方式，减少糖分和热量摄入并控制餐后血糖，同时具有预防非酒精性脂肪肝炎（NASH）的初步效果。

（A）降低餐后血糖；（B）减少果糖吸收以及果糖代谢导致的肝脏脂质囤积 

该研究通过合理的构效设计和体外筛选，构建了一类含硼酸聚合物纳米颗粒，体外实验证明该类聚合物可以以超过化学计量比的方式结合包括单糖、二糖和多糖在内的各种糖类分子，具有超高的结合效率。在小鼠模型上的研究表明，这种纳米药物可以有效抑制健康小鼠、2型糖尿病小鼠和1型糖尿病小鼠的进餐后的血糖升高。在果糖诱导早期非酒精性脂肪肝炎模型中，该类聚合物显著降低了果糖吸收进而减少果糖代谢导致的肝脏脂质囤积。

药物机理示意图：聚合物结合糖分子，阻止糖分子的酶解和吸收，进而降低进食后的血糖升高

张诗宜教授任职于上海交通大学生物医学工程学院，其课题组致力于解决未满足临床需求，主要研究方向囊括癌症辅助治疗、糖尿病和慢性肾病等领域，目前已有一款药物处在临床2期阶段，多款药物处在IND申报阶段。

该类药物口服后不会被人体吸收，仅在肠道发挥作用，且作用于食物而非机体，也不会粘附肠粘膜，并且能够快速通过肠道排泄，无肾脏代谢压力，因此具有很高的安全性，可以满足更多临床需求。

（一）特殊群体治疗

据统计在2019年全球范围内有近5亿糖尿病患者，其中中国糖尿病患者数量排名第一，总人数约为1.2亿人，中国每年花费在糖尿病相关的健康支出超过1000亿美元。

尽管糖尿病相关的上市药物和研发管线众多，但对于不同人群和发病阶段仍有着大量的未满足临床需求，如糖尿病前期、青少年糖尿病和妊娠糖尿病，对药物安全性要求更高，对副作用忍耐度更低，目前相关获批药物很少；糖尿病肾病患者由于肾功能受损对大部分降糖药物用量都有限制，保证控糖效果和保护肾脏成为一对矛盾。

针对在糖尿病等慢性代谢疾病上的应用前景，瑞典制药公司「Sigrid therapeutics」开发了一类基于介孔二氧化硅的药物，通过孔洞吸附消化酶，减少油脂吸收进而降血糖，用于糖尿病前期、妊娠糖尿病、儿童糖尿病和肥胖等适应症，目前已开展概念验证临床试验并获得1600万美元融资。

（二）新型肠道疗法

越来越多的实验室和临床证据表明，肠道的环境改变/病变参与到了体内更广泛的组织的疾病病理过程中，甚至发挥关键作用。这些疾病包括但不限于糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝炎、慢性肾病和神经退行性疾病等。因此，肠道局部作用的药物不仅可能是更安全的治疗方式，也可能在源头上遏制多种疾病的发生。

口服不吸收聚合物药有望发展成一种新型肠道疗法。该技术与口服微生物疗法或靶向肠道微生物疗法理念相同，即肠道局部作用影响全身。基于微生物丰富的基因和生物化学库，该技术理论上可以通过设计和筛选发挥广泛的药理过程。基于这一技术的前景，近期微生物疗法公司「Finch therapeutics」登陆纳斯达克并获得9.6亿美元市值。

但当下这一领域仍然面临着诸多挑战，如人群的高度异质性导致效果不一，需要大量临床数据证实有效性；活菌的生产成本高，且需要控制供体菌群的突变等等，目前尚无正式上市的活菌制剂。

与之对应的，作用于肠道的聚合物/无机物药物，有着更简单直接的作用机制，更高的临床转化率，更可控的生产，目前已有多款药物上市，用于高钾血症和高磷酸血症等疾病的治疗。这类药物的问题是在于，它们还能做什么，期待科学家们能为我们打开这一领域的想象力。